Caracterización de la actividad neuronal en la enfermedad de Alzheimer mediante la teoría de redes complejas: nuevos biomarcadores para su diagnóstico precoz.
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Resumen del proyecto

La enfermedad de Alzheimer es una demencia neurodegenerativa que afecta a la corteza cerebral. Una detección precoz de la enfermedad de Alzheimer, en su fase de deterioro cognitivo leve, es esencial para poder optimizar los tratamientos farmacológicos y no farmacológicos. Sin embargo, el diagnóstico del deterioro cognitivo leve y de la demencia por enfermedad de Alzheimer requiere un estudio complejo. En este sentido, recientes investigaciones sugieren que el análisis de registros neurofisiológicos, como el electroencefalograma (EEG) y el magnetoencefalograma (MEG), refleja los procesos que controlan la integridad sináptica y la función neuronal. El estudio de los registros de EEG y MEG puede entonces revelar información esencial sobre las carencias funcionales y estructurales asociadas a estas neuropatologías. El objetivo fundamental de este proyecto consiste en estudiar y aplicar nuevas medidas de acoplamiento neuronal y parámetros novedosos derivados de la teoría de redes, para detectar las alteraciones que se producen en la organización y funcionamiento de la red neuronal de pacientes con deterioro cognitivo leve y demencia debidos a enfermedad de Alzheimer. Se pretenden definir las características estructurales y funcionales de la red neuronal que permitan delimitar patrones patológicos, útiles para entender la evolución de la dinámica de la actividad EEG y MEG en diversas etapas de la enfermedad de Alzheimer, desde su fase prodrómica hasta su fase moderada. En relación directa con el objetivo anterior, se pretende encontrar nuevos biomarcadores que permitan identificar de forma precoz la demencia debida a enfermedad de Alzheimer, a la vez que simplifiquen la compleja detección de sus formas incipientes. Para ello, se pretende evaluar las diferentes jerarquías de organización estructural y funcional de la red neuronal: (i) análisis de las interacciones entre sensores mediante parámetros de conectividad y sincronización, así como de nuevas medidas de similitud estadística; y (ii) análisis de la organización topológica y funcional de las redes cerebrales, aplicando novedosos parámetros de la teoría de redes complejas. La metodología propuesta supondría una simplificación del protocolo de diagnóstico del deterioro cognitivo leve y de la demencia debidos a enfermedad de Alzheimer, con el consiguiente ahorro de recursos humanos, materiales y económicos al Sistema Nacional de Salud, así como la posibilidad de generar una transferencia de tecnología al sector productivo.

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Summary

Alzheimer’s disease is a neudegenerative demetia that affects the cerebral cortex. An early diagnosis of Alzheimer’s disease in its prodromal stage (i.e., mild cognitive impairment) is crucial to optimise phamacological and nonphamacologial interventions. However, Alzheimer’s disease and mild cognitive impairment diagnosis is complex and requires complementary strategies. In this regard, emerging data suggest that neurophysiological recordings, like electroencephalogram (EEG) and magnetoencephalogram (MEG), reflect the processes that control synaptic integrity and neuronal function. Therefore, EEG and MEG analysis can provide essential information on the structural and functional deficits associated to these neuropathologies. The main goal of this research project is to characterise the electromagnetic brain activity using novel neural coupling measures and new parameters from complex network theory, in order to study the changes that dementia elicits in the neural activity of patients suffering from Alzheimer’s disease and mild cognitive impairment. Hence, we want to define structural and functional neural network features, useful to delimitate pathological patterns and understand neural dynamics associated with the different Alzheimer stages. Consequently, the current research is aimed at identifying potential early Alzheimer biomarkers based on EEG/MEG. For that purpose, we want to analyse the different hierarchies of structural and functional organisation of neural dynamics: (i) analysis of interactions between sensors by means of connectivity, synchrony and new statistical similarity measures; and (ii) analysis of topological and functional organisation of brain networks by means of new measures from complex network theory. The proposed methodology would be useful to simplify the complex diagnostic protocol of dementia and mild cognitive impairment due to Alzheimer’s disease. This issue would allow the National Health System to save human, material and financial resources, as well as to transfer our research findings to the productive sector.

VISIÓN GENERAL DEL PROYECTO

La elevada prevalencia de la enfermedad de Alzheimer ha suscitado un creciente interés en los últimos años, tanto por parte de la comunidad científica como de la sociedad. Asimismo, diversos organismos internacionales consideran que la enfermedad de Alzheimer se está convirtiendo en un grave problema de salud pública. La dificultad de su detección ha propiciado que sea necesario buscar nuevas formas de presentación diagnóstica. Estudios previos han abordado fundamentalmente la caracterización de la actividad neuronal mediante el análisis de los patrones de activación local o el estudio de las interacciones entre la actividad de los diferentes sensores. Sin embargo, únicamente unos pocos trabajos se han centrado en analizar la organización de la red neuronal en la enfermedad de Alzheimer. Nuestro grupo de investigación tiene una amplia experiencia en el análisis de registros de EEG y MEG mediante parámetros espectrales y no lineales a nivel de sensor. En este proyecto, se pretende abordar una caracterización precoz y exhaustiva de las diversas jerarquías de organización y funcionamiento neuronal en las diferentes etapas de la enfermedad de Alzheimer. Para ello, se propone analizar los registros de EEG y MEG en dos niveles de análisis:

  • Estudio de las interacciones entre la actividad registrada en los diferentes sensores mediante medidas de conectividad, sincronización y similitud.

  • Análisis de la organización y el funcionamiento de la red neuronal mediante nuevas medidas derivadas de la teoría de redes complejas.

La metodología propuesta permitirá realizar una descripción original y precisa de las anomalías en la red neural en el transcurso de la enfermedad de Alzheimer. Esto constituye una investigación innovadora con un gran potencial, con la que se pretende realizar las siguientes contribuciones originales:

  • Caracterización exhaustiva y complementaria de los mecanismos neuronales en la enfermedad de Alzheimer y el deterioro cognitivo leve mediante registros de EEG y MEG.

  • Caracterización de las diferentes jerarquías estructurales y funcionales de la dinámica neuronal en las diferentes etapas de la enfermedad de Alzheimer.

  • Investigación y aplicación de nuevas medidas de similitud estadística.

  • Investigación y aplicación de nuevas medidas de la teoría de redes complejas para tener un conocimiento más profundo de la estructura y funcionamiento de la red neuronal.

  • Delimitación de potenciales biomarcadores para detectar de manera precoz la enfermedad de Alzheimer, basados en EEG y/o MEG.

OBJETIVOS

El objetivo fundamental del proyecto consiste en estudiar y aplicar nuevos métodos de acoplamiento neuronal y parámetros novedosos derivados de la teoría de redes, para detectar las alteraciones que se producen en la organización y funcionamiento de la red neuronal de pacientes con deterioro cognitivo leve y demencia debidos a enfermedad de Alzheimer. La finalidad es definir las características estructurales y funcionales de la red neuronal que permitan delimitar patrones patológicos, útiles para entender la evolución de la dinámica de la actividad EEG y MEG en diversas etapas de la enfermedad de Alzheimer. En relación directa con el objetivo anterior, se pretende delimitar nuevos biomarcadores que permitan identificar de forma precoz la demencia de tipo Alzheimer, a la vez que simplifiquen la compleja detección de sus formas incipientes.

Para la consecución de los objetivos generales, se plantean los siguientes objetivos específicos:

  • Crear una base de datos que incluya los registros de EEG y MEG de los sujetos, las variables sociodemográficas y los datos clínicos relevantes.

  • Investigar e implementar nuevas medidas de acoplamiento neuronal.

  • Investigar e implementar parámetros derivados de la teoría de redes complejas.

  • Procesar los registros de EEG y MEG de las poblaciones con los métodos.

  • Aplicar técnicas de clasificación avanzadas que puedan diferenciar automáticamente entre los registros asociados a cada patología.

  • Analizar de forma crítica los resultados obtenidos para obtener conclusiones acerca de los cambios que la enfermedad de Alzheimer y el deterioro cognitivo leve provocan en la organización estructural y funcional de la dinámica neuronal.

  • Publicar y difundir los resultados del proyecto.

  • Generar un plan de explotación, de análisis de nuevas líneas de investigación y de búsqueda de nuevas vías de financiación.

  • Transferir el conocimiento generado a otras instituciones del tejido científico y tecnológico.

METODOLOGÍA
Sujetos de estudio

Se parte una base de datos de señales de EEG, variables clínicas y datos sociodemográficos, formada por 25 pacientes con enfermedad de Alzheimer probable (en fase leve y moderada) y 25 sujetos de control de edad similar. Asimismo, se cuenta con una base de datos de registros de MEG, variables clínicas y datos sociodemográficos, de 36 pacientes con demencia por enfermedad de Alzheimer, 18 pacientes con deterioro cognitivo leve y 26 sujetos de control. La base de datos de registros de EEG proviene del Hospital Universitario “Río Hortega” de Valladolid, mientras que la de registros de MEG fue proporcionada por el Centro de Magnetoencefalografía “Dr. Pérez-Modrego” de la Universidad Complutense de Madrid. Todos los datos se tratarán de manera anónima.

De forma adicional, se reclutarán al menos 34 nuevos participantes, principalmente pacientes con deterioro cognitivo leve, para tener una población de 84 sujetos (incluyendo el porcentaje de pérdidas). Los nuevos registros de EEG serán realizados en el Hospital Universitario “Río Hortega” de Valladolid.

METODOLOGÍA
Datos

En este proyecto se van a utilizar los registros EEG y MEG como señales base para realizar los análisis. No obstante, también van a resultar útiles las variables sociodemográficas y clínicas disponibles. Concretamente, se han recopilado y se recopilarán:

  • Variables sociodemográficas. El sexo, edad, nivel cultural, ámbito de residencia y profesión, serán útiles para corregir los análisis estadísticos, en caso de que muestre interacciones significativas con los resultados.

  • Variables relacionadas con el deterioro cognitivo y funcional. Estas variables serán útiles para estudiar si los métodos calculados a partir de los registros de EEG/MEG son capaces de describir las alteraciones cognitivas y funcionales del deterioro cognitivo leve y enfermedad de Alzheimer.

  • Registros de EEG. Las señales de EEG disponibles fueron registradas en el Hospital Universitario “Río Hortega”, entidad participante en el proyecto. Se utilizó un electroencefalógrafo digital XLTEK de Natus Medical, Inc.

  • Registros de MEG. Las señales de MEG disponibles fueron registradas utilizando un magnetómetro de 148 canales (MAGNES 2500 WH, 4D Neuroimaging), situado en una sala aislada magnéticamente del Centro de Magnetoencefalografía “Dr. Pérez-Modrego” de la Universidad Complutense de Madrid.

METODOLOGÍA
Métodos de procesado de señal

La caracterización de la función neuronal puede ser estudiada desde diferentes puntos vista, dependiendo de la manera en que se aborde la caracterización de la interacciones cerebrales. Podemos hablar de la existencia de tres diferentes jerarquías de análisis: (i) activación local a nivel de sensor, (ii) interacciones entre la actividad de los diferentes sensores, y (iii) organización de red. El primer nivel de análisis ya ha sido abordado en nuestros proyectos previos (TEC2008-02241 y TEC2011-22987). Por ello, en este proyecto se pretende abordar los restantes niveles de análisis, con el objetivo fundamental de caracterizar exhaustivamente las diferentes jerarquías de organización estructural y funcional de la actividad neuronal en las diferentes etapas de la enfermedad de Alzheimer.

METODOLOGÍA
Implicaciones éticas y/o de bioseguridad

En este proyecto se van a analizar registros de EEG y MEG pertenecientes a sujetos de control, pacientes con la enfermedad de Alzheimer y pacientes con deterioro cognitivo leve para deducir patrones de comportamiento característicos en la actividad electromagnética cerebral de cada población y definir una metodología de ayuda al diagnóstico, eficaz y útil en las diferentes fases de la enfermedad de Alzheimer. La investigación se ha diseñado respetando la Ley 14/2007, de 3 de julio, de Investigación Biomédica y el Real Decreto 2132/2004. En primer lugar, implica la participación voluntaria de adultos sanos (sujetos de control), así como de pacientes con demencia por enfermedad de Alzheimer y por deterioro cognitivo leve, que no pueden encontrarse inhabilitados. Asimismo, se han recogido y se recogerán datos sensibles: registros de EEG y MEG, variables sociodemográficas y datos clinicos. Cada uno de los sujetos de control y de los pacientes, o en su caso los cuidadores, han sido y serán informados y preguntados para participar en el estudio, dando su consentimiento por escrito en caso de acceder a formar parte del mismo.

Queremos destacar que los investigadores que no están implicados en la recogida de datos de los participantes en el estudio, no tendrán acceso a los datos personales. Únicamente el equipo médico incluido en el equipo de investigación dispondrá de dichos datos, como parte de su práctica clínica habitual y los tratará de acuerdo a la Ley Orgánica 15/1999, de 13 de diciembre, de Protección de Datos de Carácter Personal y al secreto entre médico y paciente. Los registros de EEG y MEG se tratarán de manera anónima y serán protegidos, utilizando los medios tecnológicos disponibles para garantizar la seguridad (bases de datos con claves de acceso en ordenadores personales con acceso limitado) de los registros en su almacenamiento y procesamiento. Por ello, durante la fase de procesado de la señal e interpretación de los resultados, en ningún momento se va a hacer uso de datos susceptibles de protección especial, de acuerdo a la ley de protección de datos.

ENTIDADES PARTICIPANTES

El Equipo de Investigación está formado por 11 investigadores: 6 de ellos son Doctores Ingenieros de Telecomunicación y se encargarán de las tareas técnicas del proyecto. Dada la interdisciplinariedad del proyecto solicitado, también es necesario contar con 5 médicos de diferentes especialidades (Psiquiatría, Neurología, Neurofisiología y Neurocirugía), que son de gran ayuda para el registro de señales EEG y para la interpretación clínica de los resultados. Además del equipo de investigación, en el proyecto participan también otros 7 investigadores, que conforman el Equipo de Trabajo; este cuenta con 3 especialistas de reconocido prestigio internacional en sus áreas correspondientes (Neurología y Física Médica), así como 4 investigadores que están realizando su Tesis Doctoral en campos afines al del proyecto. Todos estos investigadores pertenecen a las siguientes entidades:

  • Grupo de Ingeniería Biomédica de la Universidad de Valladolid.

  • Hospital Universitario “Río Hortega” de Valladolid.

  • Complejo Asistencial de León.

  • Complejo Asistencial de Segovia.

  • VU University of Amsterdam.

  • Goethe University of Frankfurt.

PUBLICACIONES
Artículos en revistas indexadas
  • Amine Khadmaoui, Carlos Gómez, Jesús Poza, Alejandro Bachiller, Alberto Fernández, Javier Quintero, Roberto Hornero, "MEG Analysis of Neural Interactions in Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder", Computational Intelligence and Neuroscience, vol. 2016, pp. 8450241, 2016.

  • Javier Gomez-Pilar, Rebeca Corralejo, Luis F. Nicolas-Alonso, Daniel Álvarez, Roberto Hornero, "Neurofeedback training with a motor imagery-based BCI: neurocognitive improvements and EEG changes in the elderly", Medical & Biological Engineering & Computing, Aceptado, 2016.

  • Jesús Poza, Carlos Gómez, María García, Miguel A. Tola-Arribas, Alicia Carreres, Mónica Cano, Roberto Hornero, "Spatio-temporal fluctuations of neural dynamics in mild cognitive impairment and Alzheimer's disease", Current Alzheimer Research, Aceptado, 2016.

  • María García, Jesús Poza, Alejandro Bachiller, David Santamarta, Roberto Hornero, "Effect of infusion tests on the dynamical properties of intracranial pressure in hydrocephalus", Computer Methods and Programs in Biomedicine, Aceptado, 2016.

  • Alejandro Bachiller, Sergio Romero, Vicente Molina, Joan F. Alonso, Miguel A. Mañanas, Jesús Poza, Roberto Hornero, "Auditory P3a and P3b neural generators in schizophrenia: An adaptive sLORETA P300 localization approach", Schizophrenia Research, vol. 169, pp. 318-325, 2015.

  • Javier Gomez-Pilar, Jesús Poza, Alejandro Bachiller, Carlos Gómez, Vicente Molina, Roberto Hornero, "Neural Network Reorganization Analysis during an Auditory Oddball Task in Schizophrenia using Wavelet Entropy", Entropy, 17, pp. 5241-5256, 2015.

PUBLICACIONES
Comunicaciones en congresos
  • Víctor Martínez-Cagigal, Javier Gomez-PIlar, Daniel Álvarez, Roberto Hornero, "Navegador Web BCI asíncrono controlado mediante potenciales P300", 8 Simposio CEA de Bioingeniería, Interfaces Hombre-Máquina, Cerebro y Periferia, Un camino de ida y vuelta, Cognitive Area Networks, ISBN: 2341-4243, pp. 1-8, Madrid (España), 2016.

  • Víctor Martínez-Cagigal, Rebeca Corralejo, Javier Gómez-Pilar, Daniel Álvarez y Roberto Hornero, "Diseño, Desarrollo y Evaluación de un Navegador Web basado en Potenciales P300 mediante Brain-Computer Interface Orientado a Personas con Grave Discapacidad", VI Congreso Internacional de Diseño, Redes de Investigación y Tecnología para todos (DRT4ALL 2015), Libro de Actas del VI Congreso Internacional de Diseño, Redes de Investigación y Tecnología para todos DRT4ALL, 2015, ISBN: 978-84-7993-277-0, pp. 343-368, Madrid (España), 2015.

  • Javier Gomez-Pilar, Rebeca Corralejo Palacios, Víctor Martínez-Cagigal, Daniel Álvarez González, Roberto Hornero Sánchez, "Análisis de los cambios espectrales del EEG producidos por el entrenamiento neurocognitivo mediante una interfaz cerebro-ordenador", 7º Simposio CEA de Bioingeniería 2015, Interfaces Cerebro-Computadora (BCI) y Tecnologías Asistenciales, Libro de Actas del Simposio CEA de Bioingeniería 2015, ISBN: 2341-4243, pp. 15-21, Malaga (España), 2015.

  • Carlos Gómez, Jesús Poza, María Rodríguez, Manuel Figueruelo, Javier Gomez-Pilar, Roberto Hornero, "Caracterización de la actividad neuronal en enfermos de Alzheimer tras su participación en el programa de estimulación Un, Dos, Tres… A recordar esta vez", XXXIII Congreso Anual de la Sociedad Española de Ingeniería Biomédica (CASEIB 2015), Libro de Actas del XXXIII Congreso Anual de la Sociedad Española de Ingeniería Biomédica, ISBN: 978-84-608-3354-3, pp. 27-30, Madrid (España), 2015.

  • Javier Gomez-Pilar, Jesús Poza Crespo, Alejandro Bachiller Matarranz, Carlos Gómez Peña, Vicente Molina Rodríguez, Roberto Hornero Sánchez, "Caracterización de la Dinámica en la Eficiencia de la Red Neuronal en Esquizofrenia en Tarea Cognitiva Auditiva", XXXIII Congreso Anual de la Sociedad Española de Ingeniería Biomédica (CASEIB 2015), Libro de Actas del XXXIII Congreso Anual de la Sociedad Española de Ingeniería Biomédica, ISBN: 978-84-608-3354-3, pp. 167-170, Madrid (España), 2015.

CONTACTO

Roberto Hornero Sánchez

E.T.S.I. Telecomunicación, Universidad de Valladolid

Paseo de Belén 15, 47011 – Valladolid (España)

Tlfn.: +34 983 18 55 70

e-mail: robhor@tel.uva.es